21世纪的肺癌治疗,正朝着规范化、个体化的循证医学方向迅猛前进。所谓的肺癌个体化治疗,指的是所制定的治疗策略特别适合某一个肺癌患者。一种个体化的肺癌治疗策略,必须依赖临床因素,更要依赖功能基因组学和功能蛋白质组学因素。

    

    基于临床因素的肺癌个体化治疗

     肺癌分期是一个最重要的临床预后指标,同时也是极为重要的治疗预测因子。依据分期制定肺癌的治疗策略,是目前公认的个体化治疗基本标准之一。2005年底公布的《中国肺癌临床诊断治疗指引》和美国癌症综合网络(NCCN)肺癌指引中,最令人称道的也是最精华的部分,就是分期治疗原则和分期治疗实施细节:Ⅰ、Ⅱ期肺癌首选手术治疗,Ⅲ期肺癌需要多学科有机安排,Ⅳ期肺癌则以全身治疗如化学治疗或靶向治疗为主。

     近年来开展的大规模临床试验,已明确一些临床因素可作为预后预测因子。最简单的指标是患者的体能状态(PS)和体重减轻指数。如果PS>2或体重减轻指数>5%,则化疗或放疗的疗效大打折扣,甚至起反作用。

     非常有意思的一项研究是,美国Hoang等根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)的两项大型随机对照研究ECOG1594和ECOG5592建立临床预测模型。1436例接受第三代化疗方案的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进入研究,共筛出6个独立的预后因素:皮下转移、低PS、食欲降低、肝转移、4个转移部位和以前没有手术史。研究者根据这6个临床因素建立起预测初治NSCLC患者1~2年生存率的临床模型(图1)。从该图可以看出,假如6个不利因素均存在,总分高达216分,那么相对应的1年生存率只有0.6%。如仅有一个皮下转移因素,其积分则为66分,相对应的1年生存率大概为30%,2年生存率不足10%。由此,我们基本可以决定哪些患者需要积极抗肿瘤治疗,哪些患者只需积极的支持治疗。

     基于临床因素的肺癌个体化治疗,尽管比单纯依据经验的治疗已经迈进了一大步,但它仍然不是真正意义的个体化治疗。譬如,Ⅰ期肺癌就是一个相当大的群体,依据分期治疗原则对该群体采用相同的手术治疗策略,仍有20%~30%的患者生存期未超过5年,这部分患者实际上接受的并不是个体化治疗。

    

    基于功能基因组学和蛋白质组学的肺癌个体化治疗

     每一个个体的独特性,在于其与众不同的基因谱。因此,基于功能基因组学和蛋白质组学的肺癌个体化治疗,有可能让我们对每一个肺癌患者量体裁衣,设计出独特的、效果最好和毒副作用最低的治疗方案。

     基于肿瘤分子特点的抗癌药物选择

     被誉为近5年来肺癌研究中的最重要发现之一的是,确定了酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的靶向人群为东方人群中的非吸烟腺癌患者。我们的研究提示,中国人肺腺癌的EGFR突变率为34.1%,远高于其他类型肺癌的5.7%(P<0.05)。实际上,东方人群、女性、非吸烟和腺癌这4个临床因素可归结于EGFR突变这一独特的分子生物学特点。因此,根据EGFR突变情况选择合适肺癌患者并进行吉非替尼治疗可望使肺癌治疗更为个体化。

     基于生物标志物的化疗方案选择

     “量体裁衣”一词已频频和“化疗”一起联用。量体裁衣化疗的基础,就是基于生物标志物的化疗方案选择。在肺癌领域,有意思的是有关ERCC1和顺铂、RRM1和吉西他滨、β-tublin和紫杉类药物之间的关系。在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Rosell报告了第一项基于分子标志物分型选择化疗方案的前瞻性随机对照临床研究,ERCC1低表达组对含顺铂的两药方案有56.6%的最高反应率;非常遗憾的是,ERCC1高表达组对非铂方案只有37.7%的有效率,并没有显示出高效的结果。

     我们的一项辅助化疗Ⅲ期临床随机对照实验(CSLC0201),探讨了β-tublin Ⅲ在预测NSCLC术后辅助化疗疗效中的价值。患者均为完全性切除NSCLC,术后辅以多西他赛加卡铂4周期化疗。结果显示,中位无复发时间在β-tublin Ⅲ阳性组只有6个月,在阴性组为26个月(P=0.006);辅助化疗无效组有66.7%的患者存在β-tubulinⅢ阳性表达,明显高于辅助化疗有效组的14.3%(P=0.063)。

     此外,RRM1的多态性也决定了吉西他滨的耐药性问题。多药耐药基因MDR-1的过表达意味着对多柔比星和紫杉醇的耐药。

    

    陷阱还是出路?

     功能基因组学的研究结果让人眼花缭乱。我们是否有理由相信,癌症的个体化治疗时代马上就要来临?实际上,实验室、临床小样本的研究结果和临床应用之间还存在巨大的鸿沟,要跨越这一鸿沟并非易事。因此,在目前的情况下,不宜将已获得的初步认知轻易地推广应用到临床实践。可以这样说,癌症的个体化治疗,处处有陷阱,处处是出路,关键在于如何填补实验室和临床实践之间的鸿沟。

广东省人民医院肿瘤中心     吴一龙